Sofia Bellicui Baffo adıyla 1550'de Venedik'te dünyaya geldi. Çok zengin bir ailenin tek çocuğu (babası Leonardo Baffo Korfu adasının Venedik valisiydi) olan Sofia, dönemine göre oldukça iyi koşullarda bir eğitim aldı. Henüz on iki yaşındayken Akdeniz'de gemiyle yapılan bir seyahat sırasında Osmanlı korsanları tarafından kaçırıldı.
Bir yıl sonra ise kendisini İstanbul'daki Pera köle pazarında bulan genç Sofia'nın güzelliği III. Murad'ın annesi Nurbanu Sultan'ın kulağına kadar geldi. Manisa sancağındaki genç veliaht Murad'ın devlet meselelerinden uzak pasif karakteri, annesi Nurbanu Sultan'nı düşündürmekteydi. Nurbanu Sultan, Sofia'yı görür görmez onun oğlu için aradığı kız olduğuna karar verdi ve bir servet ödeyerek kızı satın aldı.
İki yıl süreyle haremde eğitim gören Sofia'nın adı, Safiye, yani arı, duru, saf güzellik olarak değiştirildi. On beş yaşında III. Murad'a sunulan Safiye, beline kadar uzanan sarı saçları, iri gözleri, uzun boyu, beyaz teni ve yürüyüşüyle Murad'ı kendisine âşık etti.
Safiye Sultan, III. Murad tahta geçince baş kadın oldu. Büyüleyici güzelliği ve parlak zekâsı sayesinde büyük bir nüfuz sahibi oldu. Bu nüfuzu yeni Valide Sultan olan Nurbanu Sultan tehdit olarak gördü ve ondan kurtulmak istedi. Bu rekabetin öncüleri Mihrimah Sultan, Esmehan Sultan ve Gevherhan Sultan idi. Sultan Murad'a her gün yeni bir cariye sunuldu ve Safiye Sultan'ın düşmanları onu gözden düşürmek istediler. Ancak III. Murad'ın gözü hep en sevdiği hasekisine baktı.1585'ten itibaren güçlü kadın düşmanları yoktu, ama halen kadın rakipleri vardı. Bunlar Mihriban Haseki Sultan, Şahuban Haseki Sultan, Nazperver Haseki Sultan, Şemşi Ruhsar Haseki Sultan, Fahriye Haseki Sultan ve diğerleridir. İktidar yolunda, önüne çıkan engelleri kaldırma mücadelesi verdi.
Safiye Sultan sadece devletin iç işlerine değil dış işlerine de müdahale etmekteydi. Bu anlamda yabancı hükümdarlarla doğrudan mektuplaştığı ve diplomatik ilişkiye girdiği bilinmektedir. İngiltere Kraliçesi I. Elizabeth ona 1593'te mücevherlerle işlenmiş bir portresini, o da kraliçeye gümüş işlemeli elbise ve kemerle altın işlemeli iki mendil gönderdi. Bu hediyeleşmeler daha sonra onun vâlide sultanlığı döneminde de sürdü; kraliçenin sunduğu bir arabaya elbise, kuşak, gümüş işlemeli iki havlu, üç mendil, yakut ve inci ile bezenmiş bir taçla mukabele etti. İngiltere elçisi Edward Barton da vâlide sultana verdiği hediyeler sayesinde İstanbul’daki tayinlerde etkin rol oynadı. Nitekim bu ilişkiler ve hediyeler etkisini gösterecek ve Safiye Sultan âdeta kraliçenin saraydaki en büyük destekçisi olacaktı. Kraliçe ona 1599’da süslü bir araba hediye etmiş ve Safiye Sultan da bu araba ile İstanbul’da o zaman için hiç alışılmadık şekilde gezmeye başlamıştır.
Safiye Sultan, Valide Sultan'lık döneminde etkin bir rol oynadı.[1] 1595 yılında III. Murad’ın vefatı ve oğlu III. Mehmed’in tahta geçmesiyle birlikte vâlide sultan olarak devlet içindeki konumu daha da güçlendi. Kocasına ve onun ölümünden sonra çevresindeki diğer tehlikelere karşı oğlunu korumaya çalıştı. Nitekim III. Mehmed’in büyük oğlu Mahmud’un annesinin girişimiyle tahta geçme planları yaptığı gerekçesiyle hem onun hem annesinin öldürülmesini sağlamıştı. III. Mehmed önemli konularda kendisine danışırdı. Nurbânû Vâlide Sultan günlük 2000 akçe alırken oğlu onun maaşını günlük 3000 akçeye çıkardı ve bu maaş oğlunun ölümünden sonra gönderildiği Eski Saray’da da kendisine ödendi. Devlet adamlarından rüşvet ve hediyeler alarak memuriyetlere tayinlerinde başrolü oynadı. Halk ve memurlar devlet işlerindeki bu etkin rolünü bildiği için işlerini gördürebilmek amacıyla ona başvurur, hatta bazan arabasının önünü kesip bu gibi konularda isteklerde bulunurdu. Sadrazamdan şeyhülislâma kadar bütün azil ve tayinlerde, devlet işlerinin yürütülmesinde birinci derecede etkili oldu. 1596 yılında Eğri seferine çıkan III. Mehmed, 1 milyar akçelik bir hazineyi annesinin kullanımına verdi. Bu sırada İstanbul’daki azil ve tayinlerle devlet işleri onun doğrudan müdahalesine daha açık bir duruma geldi. Ancak söz konusu müdahaleler onun sevilmeyen bir insan olmasına ve merkezde pek çok düşman kazanmasına sebep oldu. Eğri Kalesi’nin fetih haberinin İstanbul’a ulaşması üzerine fakirlere, yetim ve dullara sadaka dağıttı.
Dış politikada kayınvalidesi Nurbânû gibi Venedik yanlısı bir tutum izledi. Şüphesiz bu siyasette Venedik elçilerinin kendisine sunduğu zengin hediyelerin payı vardır. Safiye Sultan’ın Venedik’e desteği, kendisine verilen rüşvet ve hediyeler dönemin İstanbul elçilerinin raporlarına kadar yansımıştır. Onun sözünü tutan güvenilir bir kadın olduğunu ifade eden Venedik elçisi Matteo Zane, elçilerin kendisine hediye vermesini beklemeden kendisinin almak istediği şeyi onlardan talep ettiğini belirtir. Venedik, Safiye Sultan sayesinde ikili ilişkilerde ortaya çıkan pek çok tehlikeyi büyümeden atlattı. Vâlide sultan, elçiliklerle olan irtibatını yakın hizmetkârı, kirakadın, yahudi Esparanzo Malchi vasıtasıyla sağlamaktaydı. İşleyen rüşvet çarkının da merkezinde olan Esparanzo, bu sayede büyük bir servete sahip oldu; İstanbul Gümrüğü’nü iltizamla aldı ve karşılığında verdiği kalp akçe yüzünden 1 Nisan 1600 tarihinde hassa sipahilerinin çıkardığı bir isyanda oğluyla birlikte feci şekilde öldürüldü. Âsilerin bu işte büyük payı olduğunu düşündükleri Safiye Sultan ise bu bâdireden zorlukla yakasını kurtardı. Zira padişah annesini uyaracağını söyleyerek isyancıları ancak yatıştırabildi.
1587'de doğan Şehzade Mahmud ve annesi Mahpeykar Sultan, Safiye Sultan'ın iktidarının geleceğini tehdit ediyorlardı. Bu yüzden gelininin ve torununun ortadan kalkması gerekiyordu. Oğlu III. Mehmed'i dolduran Safiye Sultan amacına ulaştı. 1603'de Şehzade Mahmud sessizce sarayda boğduruldu. Annesi ise sürgün edildi. Böylece Safiye Sultan için ortadan bir engel daha kalktı.
Oğlu sultan III. Mehmed'in vefatından sonra valide sultanlığı bitip Büyük Valide Sultan makamına geçti. Handan Sultan'ın oğlu I. Ahmed tahta çıkmasına rağmen Harem'i hala babaanne Safiye Sultan yönetiyor ve Valide Sultan olan Handan Sultan'dan daha fazla maaş alıyordu. Bu gücü uzun sürmedi. I. Ahmed'in eşi olan Kösem Sultan'ın Haseki Sultan olmasıyla gözden düştü ve eski saraya sürgün edildi.
